Wat was de hoofdvraag van je onderzoek?
Ons vermogen om te spreken en taal te gebruiken is deels gecodeerd in ons DNA. Een klein defect in de code van een enkel gen kan ten grondslag liggen aan de problemen met spraak of taalontwikkeling bij kinderen met ontwikkelingsstoornissen in spraak of taal. Tijdens mijn PhD heb ik verschillende biologische benaderingen gebruikt om te begrijpen hoe deze genen werken en hoe genetische defecten in deze genen ons taalgebruik kunnen verstoren of veranderen.
Kun je de (theoretische) achtergrond in wat meer detail uitleggen?
Elke cel in ons lichaam bevat een speciale code die DNA (desoxyribonucleïnezuur) heet. DNA bevat de informatie om eiwitten te bouwen, de ‘werkpaarden’ van de cel. Genen zijn groepen DNA die samen een recept vormen om een eiwit te bouwen. Mensen hebben ongeveer 25.000 van deze genen. Deze genen zijn niet allemaal tegelijkertijd actief. Tijdens de vroege stadia van de menselijke ontwikkeling, wanneer embryo’s zich vormen in de baarmoeder van hun moeder, kunnen verschillende sets genen actief of inactief zijn. De activatiestatus van de genen helpt de cel om zijn functie, vorm, locatie, enz. af te stemmen. Sommige cellen kunnen bijvoorbeeld hersencellen worden, terwijl andere spiercellen kunnen worden. Veel van de genen die in verband worden gebracht met ernstige ontwikkelingsstoornissen van spraak of taal zijn zeer actief tijdens de embryonale ontwikkeling en daarom denken we dat ze een belangrijke rol spelen bij het bouwen en vormen van de hersenen. Om deze genen te bestuderen heb ik in het lab verschillende methoden gebruikt, allemaal gebaseerd op menselijke cellen.
Om het effect van veel verschillende genetische defecten in een gen tegelijkertijd te bekijken, gebruikte ik een methode waarbij ik een kunstmatige versie van dat gen met deze verschillende genetische defecten creëerde. Ik bracht dit kunstmatige gen in in ‘geïmmortaliseerde’ cellen, cellen die gemakkelijk en onbeperkt gekweekt kunnen worden in laboratoria. Vervolgens observeerde ik hoe deze genetische defecten de functies van het gen beïnvloedden. Bijvoorbeeld, waar en hoe het eiwit zich lokaliseert in de cel kan cruciaal zijn voor wat het doet. In mijn experimenten veranderden sommige van de bestudeerde genetische defecten hoe het eiwit zich lokaliseerde in het centrum van de cel, de celkern, waardoor het eiwit grote aggregaten vormde die niet meer functioneel waren (zie de afbeelding hieronder).
Terwijl de experimenten met een kunstmatig gen het mogelijk maken om genfuncties geïsoleerd te bekijken, werkt het echte gen samen met vele andere genen en kan het verschillende rollen hebben, afhankelijk van het moment tijdens de ontwikkeling van de hersenen. Om nieuwe genfuncties en hun betrokkenheid bij de ontwikkeling van de hersenen en taalstoornissen te onderzoeken, kweekte ik in het laboratorium speciale cellen die “stamcellen” worden genoemd. Stamcellen zijn een specifiek type niet-gespecialiseerde cellen die elk type cel in het lichaam kunnen worden. Onder speciale laboratoriumomstandigheden kweekte ik deze stamcellen uit tot volwassen hersencellen. Ik kweekte cellen met en zonder een genetisch defect in een gen dat gelinkt is aan ontwikkelingsstoornissen van de spraak. Dit hielp me om de rol van dat gen tijdens de ontwikkeling van hersencellen te begrijpen.
Waarom is het belangrijk een antwoord op deze vraag te vinden?
Hoewel we dankzij recente technologische ontwikkelingen vrij goed zijn geworden in het uitlezen van de volledige DNA-code, is het nog steeds vrij lastig om te interpreteren wat kleine veranderingen in het DNA nu eigenlijk doen. Door menselijke celmodellen in het lab te gebruiken, kunnen we testen of zulke genetische veranderingen iets doen met de functie van het gen. Met die informatie kunnen we begrijpen of een verandering in het DNA inderdaad gekoppeld kan worden aan een stoornis, en ook waarom bepaalde genetische veranderingen heel andere stoornisuitkomsten kunnen hebben dan andere veranderingen, soms zelfs veranderingen in hetzelfde gen. Op deze manier kunnen we een betere diagnose stellen en de therapie aanpassen, maar het zou ook kunnen veranderen waar en hoe we zoeken naar mogelijke behandelingen.
Kun je één specifiek project omschrijven?
Een van de projecten van mijn proefschrift begon toen we werden benaderd door medewerkers uit het Verenigd Koninkrijk, die een kind hadden gevonden met een ernstige spraakachterstand en een genetische verandering in een gen dat tot dan toe met geen enkele aandoening in verband was gebracht. In een grote internationale samenwerking zochten we naar meer mensen met genetische afwijkingen in dat gen, en wat ons opviel was dat er twee verschillende groepen patiënten leken te zijn. De ene groep had zeer ernstige symptomen, waaronder epilepsie en soms zelfs vroegtijdig overlijden, terwijl de andere groep relatief milde symptomen had. Deze twee groepen hadden verschillende soorten genetische veranderingen, maar beide hadden betrekking op hetzelfde gen. Vervolgens gingen we het laboratorium in om te zien of we konden aantonen dat deze verschillende soorten genetische afwijkingen verschillende effecten hebben op de functie van het gen in menselijke cellen, en dat bleek te lukken. Het aangetaste gen regelt normaal gesproken de activiteit van veel andere genen. Terwijl de genetische veranderingen die werden gevonden bij mensen met een mild syndroom deze controlefunctie stopten, zorgden de veranderingen in de ernstige vorm van de aandoening ervoor dat het gen harder ging werken, waardoor niet alleen de activiteit van de doelgenen veranderde, maar mogelijk ook veel andere genen werden beïnvloed.
Wat was je belangrijkste bevinding?
Ik vind het project dat ik in de vorige paragraaf heb beschreven erg spannend. Het was erg opvallend om te zien hoe goed de biologische bevindingen uit het lab pasten bij wat we observeerden bij mensen met de ontwikkelingsstoornis. Hierdoor konden we twee verschillende stoornissen identificeren die geassocieerd werden met problemen in hetzelfde gen.
Wat zijn de gevolgen van deze bevinding? Hoe kan dit de wetenschap of maatschappij vooruit helpen?
Met dit project hebben we laten zien dat als we beter willen begrijpen waarom genetische syndromen soms verschillende symptomen kunnen hebben, het belangrijk is dat we de genen nauwkeurig bestuderen. Waar in het gen zijn de veranderingen? Wat doen ze met de functie? En als ze verschillende effecten hebben op de functie, kunnen we dat dan weer koppelen aan verschillen die we waarnemen in de symptomen van genetische syndromen?
Wat wil je hierna gaan doen?
In de afgelopen twintig jaar hebben we grote stappen gezet in het vinden van genetische oorzaken van aandoeningen. Veel verschillende genen zijn nu gekoppeld aan stoornissen. Maar we gaan nu verder dan het idee van ‘één gen, één aandoening’, omdat de biologie vaak veel complexer blijkt te zijn dan dat. Menselijke celmodellen in het lab zullen een cruciaal hulpmiddel zijn om het belang en de effecten van genetische veranderingen bij menselijke aandoeningen te begrijpen. Ik denk dat er nog veel te doen en te onderzoeken valt, en ik hoop nog een tijdje in dit spannende onderzoeksveld te kunnen blijven werken.
